Megpróbált leszámolni a maffiával, utolsó próbálkozása volt saját dollárt kibocsátani, valamint a CIA átszervezése. Jelentősen csökkentette a bűnözési rátákat. Egyesek szerint a Kennedy-gyilkosságot akár a maffia is elkövethette (ma már nyilvánvalóan a CIA főnökeinek megbízásából). John F. Kennedy 1963. november 22-én Dallasba repült, hogy részt vegyen egy közszereplésen. Szándéka az volt, hogy békét teremt a frakciózó helyi demokrata párt soraiban és előkészíti a következő évi elnökválasztást. Fort Worth-ből az elnöki küldöttség dél körül érkezett Dallas repülőterére, s a gépkocsikonvoj innen indult a városba. Fél egykor a lépésben, haladó elnöki konvoj az Elm Streetre fordult. A nyitott autóban feleségével és a texasi kormányzóval utazó Kennedyt ekkor találták el a gyilkos(ok) lövései; előbb a torkán, majd a fején. A Parkland kórházba szállították immár holtan, bár ezt először még nem merték bejelenteni. Kennedy életét nem tudták megmenteni, mivel a feje hátsó fele teljesen leszakadt. Olyan merénylet áldozata lett, amelyet mind a mai napig titkok és kétségek öveznek. Már az ellene irányuló golyók száma sem tisztázott, három lövés alkalmasint elkülöníthető a hangfelvételekről. Megnevezett gyilkosát, Lee Harvey Oswaldot egyesek magányos merénylőnek, mások csak utasítást végrehajtó bűnbaknak tartják. Vele november 24-én Jack Ruby végzett.

Több elmélet is létezik a történésekkel kapcsolatban. Van aki elfogadja a Warren-jelentés eredményeit, mások elutasítják azokat a felületes vizsgálatra és a nyilvánvaló tények figyelmen kívül hagyására hivatkozva. Amerika lakosságának nagy része még ma is hisz egy lehetséges összeesküvésben. A gyanú Castro-t, a kubai emigránsokat, a maffiát, a KGB-t, a CIA-t, valamint Lyndon B. Johnsont is érinti. Más vélemények szerint a háttérhatalmak útjában állt, illetve le is kívánta leplezni azokat.

1963. november 25-én az Arlington Nemzeti Temetőben helyezték örök nyugalomra.